超级病毒“金美拉”和抗生素在运送途中，被恐怖组织头目Sean Ambrose（ Dougray Scott 饰）盗走，Ethan Hunt（Tom Cruise 饰）率领他的IMF小组接受中情局的任务，找回病毒。 这次，Ethan Hunt找到了女飞贼Nyah Nordoff-Hall（Thandie Newton 饰）搭档，后者是Sean Ambrose的前女友。Ethan Hunt在获取Nyah信任的同时，二人也暗生情愫。 但是，为了完成任务，Ethan Hunt不得不安排Nyah回到Sean Ambrose身边卧底。 Nyah终于打探出病毒所在的药厂，接获情报的Ethan Hunt前往药厂准备销毁病毒；另一边，Sean Ambrose已经察觉出了Nyah回到自己身边的真正目的，组织人马在药厂等待Ethan Hunt自投罗网。 激烈的搏斗中，Nyah为了帮助Ethan Hunt完成任务，将病毒注入了自己体内，只有在20个小时之内将抗生素注入Nyah体内，才能挽救她的性命，Ethan Hunt又将面临不可能的任务。
在一次全副武装的运钞车劫案中，梅斯先生（杰森·斯坦森饰）的儿子作为案发目击者被劫匪杀害。怒火中烧的梅斯为报丧子之仇，化身H卧底成为运钞车安保，试图找出杀害他儿子的劫匪以及与劫匪暗中勾结的安保公司内鬼。
