《大明平妖传》选择了当下网络热门的魔幻题材，将故事背景定在了明朝末年，讲述了明末朝堂的尔虞我诈以及特殊衙门金吾卫与以妖道霍飞猿为首的妖界的乱世之战。在展示光怪陆离的妖的世界同时探讨人性善恶的深刻主题。
路易斯（欧文·瓦卡罗OwenVaccaro饰）的父母在一场可怕的事故中双双离他而去，无依无靠的路易斯只得收拾行囊投奔他多年未见的舅舅乔纳森（杰克·布莱克JackBlack饰）。让路易斯没有想到的是，看上去平平无奇的乔纳森，他的真实身份竟然是一位拥有强大法力的魔法师。
狄仁杰（赵又廷饰）大破神都龙王案后，高宗（盛鉴饰）御赐神器亢龙锏，遭天后武则天（刘嘉玲饰）嫉妒，天后为盗取亢龙锏陷害狄仁杰，召集了一帮会方术的“异人组”图谋不轨，并命令尉迟真金（冯绍峰饰）带队。狄仁杰在医官沙陀忠（林更新饰）的帮助下成功摆脱“异人组”迫害，并和尉迟真金商议和解，与此同时“异人组”刺客水月（马思纯饰）却发现都城出现不明势力，在狄仁杰周旋于武则天的埋伏时，大唐陷入更深的危机，“封魔族”携异术登场，一场“屠魔”大战即将爆发……
