光绪三十一年，清政府无力攘外，亦无法安内，民不聊生，揭竿而起之事频发，清政府为解此事，秘密训练京城七尸执行暗杀进步人士的任务。追杀郭攘等人途中，因义兴镖局总镖头陈省身插手任务失败。因无法继续经营，兴镖局设宴并宣布封刀解散。晋中富商贾继英破门而入，并拿出御赐文书要求义兴镖局保一趟神秘暗镖。一时间江湖风声四起，十箱暗镖成为众家必争。
明朝正德十六年，朱厚照突染重疾，命在旦夕，因膝下无子，只能将皇位传给远在湖广的堂弟朱厚熜。兴王朱厚桢为夺取皇位，意图在朱厚熜回京途中进行劫杀。朱厚熜为顺利回京，假借慕容镖局“人肉镖”为幌子，骗过兴王朱厚桢及其党羽。几方势力在风月客栈狭路相逢，由此展开了一场涉及朝堂社稷和江湖儿女的厮杀。
大唐长安发生一起凶杀案，大食国使节萨罗，在青楼遇害，现场一片狼藉。狄仁杰、洪云奉旨追查，却不料遭到真凶一伙人的埋伏，好友洪云也惨死一个叫天煞的铁勒人之手，而作为贡品，幻涅魔蛾的虫后蛹也被天煞夺取。因办案不利，狄仁杰被武则天革职查办。
狄仁杰（赵又廷饰）大破神都龙王案后，高宗（盛鉴饰）御赐神器亢龙锏，遭天后武则天（刘嘉玲饰）嫉妒，天后为盗取亢龙锏陷害狄仁杰，召集了一帮会方术的“异人组”图谋不轨，并命令尉迟真金（冯绍峰饰）带队。狄仁杰在医官沙陀忠（林更新饰）的帮助下成功摆脱“异人组”迫害，并和尉迟真金商议和解，与此同时“异人组”刺客水月（马思纯饰）却发现都城出现不明势力，在狄仁杰周旋于武则天的埋伏时，大唐陷入更深的危机，“封魔族”携异术登场，一场“屠魔”大战即将爆发……
